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自由基与心血管疾病

发布时间:2019-08-06

  自由基与动脉粥样硬化

  动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)是一组称为使动脉硬化的血管病中常见而最重要的一种。AS的发病机制尚未明了,脂肪浸润、血小板聚集、血栓形成和克隆等多种学说从不同角度阐明了其发病机制。

  近年来自由基与LOOH在AS发病机制中的作用受到普遍关注。高血压、高血脂、糖尿病、吸烟等易患因素均可增加细胞的脂质过氧化损伤,促进AS形成。



  一方面,自由基和LOOH可引起血管内皮细胞(EC)肿胀和破损,导致动脉硬化发生。另一方面,低密度脂蛋白(LDL)受到自由基作用,形成过氧化低密度脂蛋白,大量沉积于EC,最终形成AS。此外,过氧化低密度脂蛋白可以导致血小板聚集,促使自由基大量产生,从而加速AS发展。

  有研究表明,高血脂时体内自由基产生和清除平衡破坏,许多自由基清除剂(如SOD、CAT)活性降低,会产生大量的LOOH。后者可改变EC的结构与功能,损伤EC生物膜系统,使其通透性增加,使巨噬细胞粘附,炎性细胞浸润并释放各种生长因子,刺激血管中膜平滑肌细胞(SMC)移行于内膜增生,吞噬及分泌大量间质成分,动脉内膜局灶增厚并形成纤维斑块。此外LOOH的产物MDA极易修饰LDL为MDA-LDL,后者能被巨噬细胞受体所辨认、内吞,形成泡沫细胞。

  氧自由基和细胞膜中的PUFA反应生成L·或LOOH,后者可以邻近的PUFA发生链式反应,改变细胞膜PUFA与磷脂的比例,降低膜的流动性;通过LOOH产生的醛类引起膜蛋白与磷脂之间的交联,破坏膜蛋白功能。此外,氧自由基还可通过LDL和高密度脂蛋白(HDL)的氧化修饰途径来影响EC的形态与功能,导致AS形成和发展。

  氧自由基介导的脂质过氧化反应损伤EC后,其合成、分泌PGI2、内皮源性舒张因子(EDRF)、组织纤溶酶原激活剂(t-PA)的能力下降,调节血管舒缩与抗血栓形成等功能受损,从而促进AS形成。其机制是:首先,PGI2合成酶受到抑制,前列腺素转化成TXA2,引起PGI2/TXA2失调导致血小板聚集并释放5-羟色胺等活性因子,加重受损部位的病理变化;其次,EDRF分泌减少,促进EC和SMC由收缩表型向合成表型转变,最终导致内膜增生和AS形成。

  近年还发现:AS的发生与·OH和次氯酸致的蛋白氧化修饰也存在相关性,分子生物学研究发现,AS病灶中EC、SMC及单核细胞的SiS基因表达明显增强。自由基刺激血管SMC的增殖,参与了原癌基因的激活及异常表达,从基因水平揭示了氧自由基与AS之间的密切关系。

  自由基与心肌缺血再灌注损伤

  在缺血的基础上恢复血流后,组织器官的损伤反而加重的现象称为缺血再灌注损伤。组织缺血再灌注损伤与一些疾病的发生发展密切相关。心肌梗塞和脑梗塞的治疗,体外循环和心胸外科手术,器官移植以及各种原因所致的休克、急性肾功能不全等,都必然经历一个缺血再灌注过程。近年来活性氧在缺血再灌注损伤中的作用已受到人们的关注并进行了大量的研究,这里仅介绍心肌缺血再灌注损伤。目前心肌缺血再灌注损伤的确切机制仍不明了,与自由基作用有关的机制有:

  (1)缺血再灌注时自由基引发的脂质过氧化增强,组织及血浆中LOOH显著增高,超微结构严重受损。给予抗氧化剂如维生素E、SOD及硒能显著减轻缺血/再灌注损伤。

  (2)细胞膜脂质过氧化改变膜酶、离子通道的脂质微环境,从而使膜通透性增高,细胞外钙离子内流。膜上Na+-K+-ATP酶失活,可使细胞内Na+升高,Na+-Ca2+交换增强,造成细胞内钙超载。

  (3)线粒体膜富有磷脂,缺血再灌注时自由基引发的线粒体膜脂质过氧化或细胞内形成LOOH作用于线粒体膜,使膜的液态及流动性改变,从而导致线粒体功能障碍,高能磷酸化合物产生减少,自由基产生增多,细胞丧失能量贮备。依靠能量的质膜及肌浆网膜钙泵,由于能量不足不能将肌浆中过多的Ca2+泵出或吸收入肌浆网,致使心肌细胞内Ca2+浓度增加,加上由细胞外来的Ca2+终于造成细胞内Ca2+超载,成为细胞致死原因。

  (4)自由基引发的脂质过氧化造成细胞成分间的交联(脂质-脂质交联、蛋白-蛋白交联、脂质-蛋白交联、蛋白-胶原交联),使整个细胞丧失功能。

  (5)缺血再灌注时,微粒体及质膜上的脂加氧酶及环加氧酶被激活,催化花生四烯酸代谢,在加强自由基产生及脂质过氧化的同时形成具有高生物活性的物质,如前列腺素、TXA2等。缺血再灌注时血栓素形成增加,PGI2形成减少,因而造成微循环障碍。 总之,自由基即使不是缺血再灌注损伤的唯一发病因素,至少也是甚为重要的环节。

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