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自由基与肿瘤

发布时间:2019-08-06

 

 半个世纪以来,人们对自由基在肿瘤发生发展中的作用及其作用机制研究,在肿瘤发展过程中的变化规律作为临床早期诊断指标;在抗癌药的自由基代谢及药理意义和自由基清除剂及抗氧化剂在肿瘤防治中的作用及意义等方面进行了大量的研究,并经历了几次曲折起伏过程。目前自由基与肿瘤发生发展关系的研究,已成为国际上肿瘤基础理论研究的重大课题。



  自由基与化学致癌

  早在上世纪70年代Miller就提出著名的致癌物亲电子理论。细胞内存在许多使外来化合物代谢为自由基和生成活性氧的酶,外来化合物的增加和酶活性升高必然会造成细胞内氧自由基和活性氧的堆积,从而引起生物大分子损伤,在致癌与促癌过程中起一定作用。在体内化学致癌物代谢过程中,虽然不能认为自由基一定是活性的最终致癌代谢产物,但它确实在某些化学致癌活化代谢过程中起重要作用。活性氧可在诸多化学致癌物代谢过程中产生,并可能与其协同发挥致癌作用。活性氧或自由基的存在也促进某些致癌物的活化代谢。



  自由基与促癌作用

  肿瘤的发生是一个复杂的多阶段过程,目前认为可分为启动、促癌与进展阶段。自由基特别是活性氧在促癌过程中起重要作用,许多促癌剂都能通过直接或间接方式产生活性氧,通过对生物大分子的作用起促癌效应。目前认为自由基与促癌作用密切相关的证据有:

  1、产生自由基的一些物理、化学因素有促癌作用;

  2、某些促癌剂可刺激细胞内源性产生一系列活性氧产物;

  3、活性氧生成系统可模拟促癌物的某些生物学反应;

  4、促癌剂可影响某些细胞的抗氧化防御系统;

  5、前已应用于临床预防某些肿瘤发生的实践中。



  自由基致、促癌机制

  许多因素均可导致细胞内自由基和活性氧的增加,过多的自由基、活性氧可与细胞内许多重要的生物分子作用,如核酸、蛋白质、脂和多糖等,造成细胞结构和功能的改变,由此引起和促进肿瘤的发生和发展。

  1、自由基对DNA的作用 其分子机制是电离辐射可直接作用于DNA,产生自由基,也可间接产生羟基DNA自由基,在有氧条件下DNA自由基与氧作用成为过氧自由基,这些自由基是造成DNA链断裂的原因。

  2、自由基对蛋白质的作用 主要是修饰氨基酸残基,引起结构和构象的改变,造成肽键断裂,聚合和交联,造成细胞选择性生长和改变基因表达。、

  3、自由基对脂质的作用 自由基能攻击生物膜磷脂中的PUFA,引发脂质过氧化作用,该作用不仅可以使活性氧转化成活性化学剂,即非自由基性的脂类分解产物,而且可通过链式反应放大活性氧的作用。因此自由基不但可通过生物膜中的PUFA的过氧化引起细胞损伤,而且还可通过LOOH的分解产物引起细胞的损伤。

  4、基因损伤与致、促癌的关系 致、促癌物可造成基因损伤,基因损伤主要为DNA单链或双链的断裂,重排或碱基修饰。化学致癌物的最终致癌形成包括某些自由基可选择性作用于DNA的核苷酸而激活原癌基因造成原癌基因突变。癌基因发生的DNA重排,包括易位、缺失、插入和扩增都可能造成细胞的恶性转化,成为被启动的细胞。致癌物的作用是修饰基因造成永久性的不可逆损伤,而促癌剂可能类似一些激素,能短暂地增加某些特殊DNA的转录过程,产生的·OH可造成断裂,但没有特定的部位,即没有选择性,且可迅速被修复。



  总之,自由基和活性氧的致、促癌作用是一个多环节的复杂过程,在启动阶段,自由基参与致癌物作用于DNA,造成染色体损伤和基因突变。在促癌过程中自由基,特别是活性氧,除损伤及作用DNA促进突变的基因表达外,还损伤其他生物分子如蛋白质、脂质及细胞内其他与生长、增殖、调控有关的信息转导系统的许多因子,从而促进表型表达和导致肿瘤的发生与发展。


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